Leucemie cu celule Paroase (HCL)

În 1958, Bouruncle, Wiseman și Doan au descris o constelație de date caracteristice pentru HCL, incluzând înlocuirea măduvei cu celule mononucleare cu prelungiri, fibroza măduvei, splenomegalie, absenta adenopatiilor, anemie și trombocitopenie si monocitopenie.

Leucemia cu celule paroase(HCL) este o formă mai puțin frecventă de leucemie cronică cu celule B adulte. Desi celula de origine este incertă, la diagnostic celulele leucemice caracteristice se găsesc în măduvă, sânge și splină. Pacienții prezinta oboseală, infecții și splenomegalie. Acestia sunt adesea pancitopenici sau pot avea citopenii izolate și de obicei au monocitopenie. Celulele leucemice din leucemia cu celule păroase clasica (HCL-c) prezintă un profil imunofenotipic caracteristic (CD11c +, CD19 +, CD20 + [luminos], CD22 +, CD25 +, CD103 + și CD123 + și CD27-). O variantă a leucemiei cu celule păroase (HCL-v), care apare mai rar, a fost identificată ca o entitate separată. O mutație genetică, BRAF V600E, a fost identificată la majoritatea pacienților cu forma clasică a acestei boli, dar nu este prezentă în variantă. Această mutație este prezentă și în celulele stem hematopoietice ale pacienților cu HCL-c.

HCL se caracterizează prin afectarea funcției măduvei și imunitatii care duce la o incidență ridicată a complicațiilor infecțioase. Atât pentostatina cât și cladribina sunt eficiente în obtinerea remisiunilor complete durabile. Studiile pe termen lung demonstrează supraviețuirea prelungită a pacienților, dar curbele de supraviețuire libera  de boală nu se aplatizeaza indicănd faptul că boala nu este vindecată, dar este supusă recăderii. Supraviețuirea a fost semnificativ îmbunătățită odată cu introducerea analogilor de nucleozid purine și se estimează a fi de 90% la o urmărire de 5 ani. Atunci când pacienții recidiveaza, remisiunile de înaltă calitate pot fi obținute cu ajutorul terapiei de salvare.

Epidemiologie

HCL este o boală rară maligna limfoidă a celulelor B, care reprezintă aproximativ 2% din leucemiile adulte. Incidența anuală estimată în Statele Unite este de aproximativ 3,3 persoane la milion. Vârsta medie la diagnostic este de 55 de ani, dar există o gamă largă referitor la vârsta de debut.  Pacienții se pot fi diagnosticati la vârsta de 40 de ani sau mai tineri si s-a arătat că acești pacienți au o durată lunga de viata. Pacienții mai tineri răspund mai bine la terapie, dar pot recidiva și necesită repetarea tratatmentului pentru a beneficia de supraviețuire pe termen lung . Există o predominanță masculină inexplicabilă la această boală cu un raport de 4: 1 intre bărbați si femei. Există, de asemenea, o diferență rasiala inexplicabilă, mai mult de 90% dintre pacienți fiind de culoare albă.

Etiologie si Patogeneza

HCL reprezintă o populație clonală de celule leucemice care infiltreaza predominant măduva, splina și ficatul. Aceste celule sunt caracterizate ca celule B cu memorie, activate si mature pe baza profilului lor imunofenotipic. Celulele neoplazice din HCL clasic (HCL-c) au genele imunoglobulinei hipermutate la aproximativ 90% din cazuri. La acei pacienți care au genele imunoglobulinei nonmutante, boala pare să fie mai agresivă, așa cum este cazul leucemiei limfocitare cronice. Celulele leucemice utilizează o varietate de familii de gene VH. La acei pacienți  care prezentâ o gena VH4-34, cursul clinic a fost observat ca fiind mai puțin favorabil.

Identificarea unei mutații în BRAF V600E la aproape 100% dintre pacienții cu HCL-c a avut un impact major asupra clasificării subseturilor definite anterior ale acestei boli. Celulele leucemice de la pacienții cu HCL-varianta (HCL-v) exprimă BRAF tip sălbatic. Această diferență genetică confirmă faptul că aceste două entități nu au nicio legătură, cu un curs clinic complet separat și cu o reacție terapeutică diferita.

Semne si simptome

Cele mai frecvente simptome la prezentare sunt slăbiciune și oboseală, care apar la 50 % din pacientii cu HCL. Desi multi pacienti au o splina marita, este descris debutul simptomelor treptat prin plenitudine în abdomen, satietate precoce și disconfort. Inițial, Bouroncle a raportat că splenomegalia a fost găsită la 96% dintre pacienți. Cu toate acestea, mai recent, procentul cu splină marcant mărită poate fi mai mic la diagnostic datorită detectării anterioare a bolii. Pacienții pot prezenta antecedente de infecții crescute și aproximativ 17% au o infecție activă la momentul diagnosticului.

Manifestările hemoragice sunt de asemenea observate la pacienții cu trombocitopenie severă. Infecția a fost principala cauză a decesului la pacienții cu HCL și a reprezentat cauza a 55% dintre decesele intr-un studiu pe 725 de pacienți. În general, infecțiile apar ca urmare a granulocitopeniei, monocitopeniei și afectarii functiei celulelor efectoare imune. Aproximativ 30% dintre pacienți au o sursă documentată de infecție, dar un număr egal de infecții suspecte nu poate fi documentat microbiologic. Febra la această populație de pacienți trebuie să determine o căutare a infecției.

S-a estimat că 48% dintre infecții sunt cauzate de organisme pyogene incluzând Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia și Legionella pneumophilia. Au fost identificate și alte organisme ca sursă de infecție incluzând Aspergillus, Candida, Blastomyces, Histoplasma, Cryptococcus, Toxoplasmosis, Pneumocystis jiroveci și micobacterii atipice. În timp ce majoritatea infecțiilor apar înainte de inițierea unui tratament eficient, riscul suplimentar de infecție ca o complicație a tratamentului există atât imediat după terapie, cât și pentru mai multe luni după aceea. Analogii purinici nucleozidici utilizați ca terapie de inducție pot produce o profundă și prelungită mielosupresie. Datorită implicării extinse a măduvei cu leucemie, rezerva mieloidă este grav compromisă la inițierea terapiei. În urma terapiei eficiente, granulocitele se recuperează treptat, dar analogii nucleozidici purinici induc, de obicei, o perioadă prelungita a reducerii celulelor limfoide, astfel ca infecțiile oportuniste care rezultă din funcția compromisa a limfocitelor pot apăre și în perioada posttratament. Odată ce pacientul a atins o remisiune completă, riscurile pentru infecție devin progresiv mai mici pe măsură ce parametrii hematologici se îmbunătățesc. Recuperarea completă a funcției limfocitelor după terapia cu analogi purinici poate necesita mai mulți ani.

Simptomele neobișnuite legate de HCL pot include dureri osoase și complicații autoimune. Durerea osoasă poate fi rezultatul bolii litice care poate implica coloana vertebrală , femurul și alte sedii scheletale. Boala osoasă litică poate să apară în orice moment în cursul bolii.

Atât imaginile cu rezonanță magnetică (RMN) cât și tomografia computerizată (CT) au fost utile pentru identificarea acestor leziuni chiar și atunci când filmele simple din zonele implicate sunt normale.

Biopsiile leziunilor osoase au confirmat prezența celulelor păroase și aceste manifestări pot răspunde la tratamentul eficient al leucemiei. Mulți dintre pacienții cu leziuni osoase răspund la tratamentul sistemic al bolii, dar alții necesită iradiere localizată suplimentară.

Constatările autoimune diverse la pacienți reprezintă alte complicații neobișnuite. Pacienții se pot plânge de episoade inflamatorii migratorii care implică articulațiile și țesuturile tenosinoviale. Aceste episoade inflamatorii dureroase se auto-limitează și se rezolvă spontan, dar pot fi recurente. Au fost raportate leziuni cutanate vasculare și eritem nodos. Au fost de asemenea observate anemii hemolitice autoimune și trombocitopenia. Fenomenele autoimune nu sunt legate de incarcatura tumorală și pot fi prezente la diagnosticul inițial sau pot apărea oricând pe tot parcursul bolii. În sfârșit, pacienții au prezentat și sindroame neurologice paraneoplazice.

Hairy cell leukemia se asociaza cu alte tulburări sistemice imunologice, incluzând următoarele:
-Sclerodermia
-Polimiozita
-Polyarteritis nodosa
-Maculopapule eretematoase
-Pyoderma gangrenosum

Analize de laborator

Pacientii cu HCL au avut pancitopenia (77%), reflectând hematopoeza afectată datorită infiltrarii măduvei și sechestrarii splenice.  Aproximativ 28,4% dintre pacienti au avut o valoare a hemoglobinei <  8,5 g/dl, iar 14,9 % au necesitat o transfuzie de sange, 39% dintre  pacienți au avut o neutropenie absolută (neutrofile <500 / μL), iar 72,6% au avut un număr de trombocite mai mic de 100 000.  Majoritatea pacienților au monocitopenie. Mulți pacienți prezintă dovezi morfologice de „celule păroase” pe frotiul de sânge caracterizate prin citoplasmă albastră sau gri deschisă, cu o margine zimțată. Nucleul este oval și deseori reniform cu cromatină spongioasă și nucleoli indistincți. În trecut, colorarea citochimică cu fosfataza acida tartrat rezistenta(TRAP) a fost efectuată în mod obișnuit deoarece celulele păroase sunt  pozitiv pentru această enzimă. Cu toate acestea, această coloratie este dificilă din punct de vedere tehnic și a fost, prin urmare, înlocuită cu coloratia imunohistochimica (IHC) pentru aceasta enzimă. Mai mult, un diagnostic definitiv poate fi făcut prin citometria in flux care identifică profilul imunofenotipic caracteristic.
Celulele HCL sunt puternic pozitive pentru CD20+ și sunt pozitive pentru CD11c +,  CD25 +, CD103 + și CD123 +. Celulele leucemice sunt de obicei negative pentru CD5-, CD10-, CD27- și CD43-. În consecință, este esențial să se asigure un profil imunofenotipic cuprinzător al celulelor leucemice, deoarece chiar și populațiile monoclonale mici pot fi identificate prin citometrie in flux în sânge.

Biopsia osoasa

La stabilirea diagnosticului, trebuie efectuata o biopsie medulară pentru a evalua gradul de celularitate al măduvei și procentul de infiltrare cu celule leucemice.  În plus, fibroza măduvei este caracteristică acestei boli. Celularitatea măduvei poate fi destul de variabilă. Unii pacienți cu acest diagnostic au o măduvă hipocelulară severă și acest tipar ar putea fi interpretat greșit drept anemie hipocelulară sau aplastică.  Mai des, există fie o boală infiltrativă, fie o înlocuire difuza a măduvei cu celule mononucleare caracteristice cu margini celulare nesuprapuse. Aceste celule se aseamana cu aspectul „ouălor prajite”. Coloratiile imunohistochimice pot fi utilizate pentru identificarea definitivă a celulelor leucemice în cadrul biopsiei. Coloratia Imunohistochimica a măduvei cu anti-CD20 este cel mai util, urmată de colorare cu annexin și anticorp monoclonal DBA.44 pentru a restrânge în continuare diagnosticul diferențial. Demonstrația că mutația BRAF V600E se găsește în majoritatea covârșitoare a celulelor la pacienții cu HCL-c a oferit încă o coloratie de confirmare pentru această boală.

Testele suplimentare de laborator de bază obținute înainte de tratament includ o evaluare a funcției renale deoarece  ambii analogii nucleozid purinici utilizați în mod obișnuit sunt excretați pe cale renală. Este important să se faca screeningul hepatitei B deoarece complicații grave, inclusiv leziuni hepatice acute, au rezultat din utilizarea agenților imunosupresivi (de exemplu, rituximab) .

Diagnostic HCL clasica

Diagnosticul leucemiei cu celule păroase (HCL) se bazează pe următoarele:
-Dovezi morfologice de celule păroase
-Un scor imunologic HCL de 3 sau 4 pe baza expresiei CD11C+, CD103+, CD123+ și CD25+ si CD 20+
-Biopsia măduvei osoase și/sau aspirația, ceea ce face posibilă precizarea gradului de infiltrare medulară tumorală, prezenta fibrozei și prezența mutației somatice BRAF V600E
Ghidurile internaționale de consens recomandă efectuarea imunohistochimiei (IHC) sau a citometriei în flux pentru a stabili un diagnostic de HCL și a distinge HCL clasica de alte neoplasme limfatice mici B periferice mici asemănătoare din punct de vedere histologic. În plus față de mutația BRAF V600E, testarea ar trebui să includă teste pentru CD19, CD20, CD5, CD10, CD11c, CD22, CD25, CD103, CD123, ciclină D1 și CD200.

Evaluarea morfologică a frotiurilor din sângele periferic, a măduvei osoase obtinuta prin
biopsie cu sau fără aspirație și imunofenotipare adecvată prin imunohistochimie (IHC) sau citometria de flux sunt esențiale pentru stabilirea diagnosticului de HCL.
Celulele leucemice din HCL sunt celule mici spre mediu ca mărime, prezentand un nucleu rotund, oval sau indentat cu margine nucleară bine definită. Prezența unei citoplasme cu proeminente asemănătoare părului sunt caracteristice pentru HCL.

Examinarea probelor de biopsie din măduva osoasă arată infiltratie cu celule păroase,
fibre de reticulină crescute, ceea ce duce frecvent la o punctie medulara „alba” (dry tap). La unii pacienți cu HCL, măduva osoasă poate prezenta hipocelularitate; acest lucru este important să fie recunoscut pentru a evita un diagnostic eronat de anemie aplastică.

Marea majoritate a HCL (80-90%) este caracterizată prin hipermutatie somatica în gena regiunii variabile a lanțului greu de imunoglobulină (IGHV). Frecvența IGHV-ului nonmutant este mult mai scăzută in HCL classic decat în HCL varianta (17% vs 54%). IGHV nemodificat poate servi
ca factor de prognostic pentru rezultate mai slabe cu terapii convenționale deoarece a fost asociată cu rezistenta primară la monoterapia cu analogi purinici și progresia mai rapidă a bolii.

Mutatia BRAF V600E a fost raportată la majoritatea pacienților cu HCL clasica, dar nu și în alte leucemii sau limfoame cu celule B. Mutatia BRAF V600E este absentă în toate cazurile de HCL-varianta si in HCL classic care exprima rearanjamentul IGHV4-34. De aceea, mutatia BRAFV600E
ar putea servi ca marker molecular de încredere in diferentierea  HCL clasica de HCL-varianta si alte limfoame si leucemii cu celule B.

În comparație cu HCL clasica, HCL varianta tinde să fie asociată cu o evolutie mai agresiva și poate să nu răspundă terapie HCL standard.

Clasificarea OMS din 2008 a determinat ca HCL clasica ar trebui să fie considerată ca o entitate clinică separata, distinctă de HCL varianta.
Prin urmare, este necesar să se facă distincția intre HCL varianta si HCL clasica. Immunofenotiparea este metodologia principala utilizată pentru a distinge HCL clasica de HCL varianta, deși rolul analizei moleculare se extinde rapid.

IHC sau citometrie în flux pentru imunofenotipare  trebuie să includa CD19, CD20, CD5, CD10, CD11c, CD22, CD25, CD103, CD123, ciclin D1 și CD200.

Imunofenotipul tipic pentru HCL clasic prezinta CD5-, CD10-, CD11c +, CD20 + (luminos), CD22 +, CD25 +, CD103 +, CD123 +, ciclina D1 +, Anexina A1 + și CD200 + (luminos) .

In contrast, HCL varianta este caracterizata prin  CD25-, CD123-, annexin A1- și negativa pentru mutația BRAFV600E.

IHC sau studiile moleculare pentru mutația BRAFV600E sunt utile pentru distincția intre HCL classica de HCL varianta și alte limfoame cu celule B splenice.
HCL care exprimă rearanjamentul VLV4-34 are un prognostic relativ mai prost și nu răspunde bine la terapia cu analogic purinici.

Analiza moleculară pentru a determina rearanjamentul IGHV4-34 poate fi util pentru a distinge HCL clasica de HCL cu rearanjament IGHV4-34.

O frecvență înaltă a mutațiilor MAP2K1 a fost recent raportata în HCL varianta și în HCL clasic cu rearanjament IGHV4-34. Analiza mutației MAPK1 poate fi utilă pentru diferentierea HCL varianta de HCL clasic în cazurile cu  BRAF nonmutant.

HCL varianta (HCL-v) este complet separata de forma clasică a acestei boli.

Frecvența HCL-v este de aproximativ 10% din HCL-c. Această tulburare limfoproliferativă cronica rara a celulelor B este caracterizată prin leucocitoză, lipsa de monocitopenie și celule B neoplazice cu nucleoli și nuclei convoluți. Citoplasma poate avea o margine paroasa, dar marginea nu este de obicei circumferențială ca în HCL-c. Imunofenotipul este caracterizat ca CD25- și CD123- negativ, annexin-1 negativ și negativ pentru TRAP, atât prin metode citochimice, cât și prin metode imunohistochimice. Mutația BRAF V600E nu este prezentă în această entitate. Evolutia clinica a bolii este inițial indolenta, dar în cele din urmă progresează cu implicarea splinei și a ficatului. Unii pacienți răspund la splenectomie cu stabilizarea temporară a bolii. Pacienții nu realizează răspunsuri durabile cu analogi de purină ca monoterapie, dar pot răspunde la conjugatele de imunotoxină (de exemplu, HA-22) sau la terapii combinate cu un analog purinic și un anticorp monoclonal.

Diagnostic diferential

La stabilirea diagnosticului de HCL-c se pot lua în considerare mai multe entități clinice cu celule B.

1.HCL varianta (HCL-v) este complet separata de forma clasică a acestei boli.

Frecvența HCL-v este de aproximativ 10% din HCL-c. Această tulburare limfoproliferativă cronica rara a celulelor B este caracterizată prin leucocitoză, lipsa de monocitopenie și celule B neoplazice cu nucleoli și nuclei convoluți. Citoplasma poate avea o margine paroasa, dar marginea nu este de obicei circumferențială ca în HCL-c. Imunofenotipul este caracterizat ca CD25- și CD123- negativ, annexin-1 negativ și negativ pentru TRAP, atât prin metode citochimice, cât și prin metode imunohistochimice. Mutația BRAF V600E nu este prezentă în această entitate. Evolutia clinica a bolii este inițial indolenta, dar în cele din urmă progresează cu implicarea splinei și a ficatului. Unii pacienți răspund la splenectomie cu stabilizarea temporară a bolii. Pacienții nu realizează răspunsuri durabile cu analogi de purină ca monoterapie, dar pot răspunde la conjugatele de imunotoxină (de exemplu, HA-22) sau la terapii combinate cu un analog purinic și un anticorp monoclonal.

2.Limfomul splenic de zona marginala / limfomul zonei marginale splenice cu limfocite viloase. Această entitate este o neoplazie cronică a celulelor B care implică splina, ganglionii hilari splenici, măduva și sângele. Pacienții se pot prezenta cu splenomegalie, anemie și trombocitopenie.

 Celulele maligne din sânge sunt caracterizate de proiecții citoplasmatice care sunt în mod obișnuit distribuite în mod polar. Profilul imunofenotipic este distinct diferit de HCL-c. În timp ce celulele sunt pozitive pentru CD20, ele sunt negative pentru CD25, anexin 1 și, de obicei, negative pentru CD103.

3.Limfomul cu celule mici B difuz din pulpa rosie splenica este un limfom mai puțin frecvent care infiltrează pulpa roșie splenică într-o formă difuză. De asemenea, poate implica măduva și sângele. Celulele maligne se aseamănă cu cele observate în limfomul marginal splenic cu limfocite villoase. Pacienții au de obicei spline foarte mari, leucopenie și trombocitopenie. Profilul imunofenotipic arată o exprimare puternică a CD20 și o colorare negativă pentru CD25, CD11c, CD123 și anexină. Acest limfom indolent a fost raportat că răspunde la splenectomie.

4.Există pacienți cu HCL clasic care prezintă caracteristici moleculare care sugerează că pot exista mai mult de o variantă moleculară a acestei boli. De exemplu, pacienții cu un imunofenotip clasic care sunt BRAF V600E negativi și care au rearanjamentul IGVH4-34 au un prognostic mai prost decât cei cu HCL-c, în ciuda faptului că au markeri imunofenotipici identici.

Pacienții cu rearanjare genică a imunoglobulinei nonmutante și cei care prezintă o mutație p53 au și un prognostic mai rău, indicând faptul că aceste caracteristici moleculare pot defini o altă formă a acestei boli.

Tratament

Criterii pentru initierea tratamentului

Pacienții cu HCL trebuie tratați pentru simptome legate de boală sau pentru deteriorarea numărului elementelor sanguine. Pacienții pot prezenta simptome asociate cu splina semnificativ mărită.

Fatigabilitatea excesivă legată fie de boala de bază, fie de gradul de anemie, justifică tratamentul.

Dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 1000 / μL sau dacă numărul trombocitelor < 100.000 / μL, trebuie luată în considerare tratamentul. Mulți pacienți vor atinge acești parametri hematologici scăzuți la momentul diagnosticării, prin urmare merita terapia promptă.

Aproximativ 10% dintre pacienții cu HCL-c pot să nu îndeplinească aceste criterii și pot fi urmăriți o perioadă extinsă de timp fără tratament, deși cu o monitorizare atentă.

Dacă pacienții au avut infecții recurente care necesită antibiotice, poate fi prudent să se întârzie tratamentul pentru HCL până când infecția a fost controlată. După ce infecția este controlată, tratamentul ulterior cu un analog purinic poate fi administrat pentru a asigura o remisiune consolidată a leucemiei. Aceste provocări evidențiază importanța inițierii unei terapii eficiente împotriva leucemiei înainte ca numărul absolut de neutrofile să se deterioreze la un nivel periculos.

Criteriile standard pentru inițierea terapiei pentru leucemia cu celule păroase includ următoarele:
-Boala simptomatica sau cerințe de transfuzie sanguine

-discomfort fizic datorita hepatomegalie/splenomegaliei,

-Scadere ponderala >10% in ultimile 6 luni
-Anemie semnificativă cu hemoglobină de 8-10 g / dl sau mai puțin
-Trombocitopenie cu număr de trombocite de 50.000-100.000 / ml sau mai puțin
-Neutropenie cu un număr absolut de neutrofile (ANC) de 500-1000 / ml sau mai puțin
-limfocitoza progresiva sau limfadenopatii

Indicatiile mai putin frecvente pentru terapie includ urmatoarele:
-Leucocitoză cu o proporție mare de celule păroase
-Infecții repetate care pun viața în pericol
-Splenomegalie simptomatică
-Limfadenopatie voluminoasa sau dureroasă
-vasculita
-Implicarea osoasă

Hairy cell leukemia este o boală tratabilă. Deoarece este ușor controlata, mulți pacienți au supraviețuire prelungită cu terapii secvențiale. Decizia de a trata este bazată pe citopenii (mai ales dacă sunt simptomatice), splenomegalie în creștere, indicii că boala progresează sau prezența altor complicații, de obicei infecțioase. Este rezonabil să nu oferiți niciun tratament dacă pacientul este asimptomatic și dacă numărul de sânge este menținut într-un interval acceptabil.

Boala asimptomatică este cel mai bine gestionată prin observație strictă („urmareste  și așteptați „) până când apar indicații. Prima linie de terapie cu analogii purinici (cladribina sau pentostatina) este recomandata pacientilor cu indicații pentru tratament. Ambii agenți au arătat semnificativa activitate, ceea ce a dus la remisiuni durabile la pacientii cu HCL anterior netratate. Cu toate acestea, datele din studii clinice randomizate controlate nu sunt disponibile pentru a compara eficacitatea unui analog purinic cu celălalt.
În lumina ratei ridicate a răspunsului monoterapiei cu analogi de purină, rolul rituximab în managementul pacienților cu HCL netratat este neclar și, în general, nu este recomandat ca tratament inițial. Analogii purinici nu trebuie administrate pacienților cu infecție activă sau cu o infecție cronică activă. Infecția activă ar trebui să fie tratata înainte de începerea tratamentului cu analogi de purină in doza standard. Dacă nu este posibil să controlați infecția, inițierea tratamentului cu pentostatina cu doza mica ar trebui sa fie considerata pentru a asigura un  răspuns durabil înainte de utilizarea analogilor purinici in doza standard.

Terapia recomandata este:

1.Cladribina

2.Pentostatin

3.Interferon

4.Splenectomia

  1. Cladribina

Pacienții pot fi tratați fie cu cladribină, fie cu pentostatină.

Analogii purinici cum ar fi pentostatina și cladribina au arătat activitate monoterapică semnificativă, ceea ce a condus la remisiuni durabile la pacienții cu HCL netratată anterior. Pentostatina și cladribine nu au fost comparate “head to head” dar par să arate activitate clinică comparabilă.
Cladribina a fost aprobată pentru terapia inițială, iar pentostatina a fost aprobată pentru terapia de a doua linie.

Cladribina a fost administrată pe mai multe căi cu diferite programe. Acest agent este, de obicei, administrat in doza de 0,14 mg/kg/zi, timp de 5 până la 7 zile, iar hemograma cu numărul elementelor sanguine trebuie monitorizata cu atenție după aceasta cura inițiala.

Studiile inițiale au administrat cladribina ca perfuzie intravenoasă continuă timp de 7 zile ca o singura cura terapeutica. Ulterior, alți investigatori au administrat acest agent sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, cu durata de 2 ore în fiecare zi, timp de 5 zile.  Dupa aproximativ 4 – 6 luni de la recuperarea hematologica urmănd cladribinei, trebuie obținută o biopsie măduvă pentru a determina calitatea răspunsului. Rata generală completă de remisie cu acest agent, variază de la 75% – 91%. Răspunsurile sunt durabile cu aceasta cura scurta de terapie, iar pacienții care recidiveaza răspund frecvent la tratamentul cu cladribină. Cu o cura de terapie cu cladribine, 80% dintre pacienți obțin o remisiune completă (CR), iar restul obțin o remisiune parțială (PR).

O revizuire retrospectivă a 83 de pacienți, în vârstă de 40 de ani și mai tineri, a raportat un timp median până la prima recadere de 54 de luni pentru toți respondenții și o supraviețuire globală mediană de 21 de ani de la diagnosticare. Acest medicament poate determina febră și imunosupresie; infecția documentată a fost găsită la 33% dintre pacienții tratați. Într-un studiu retrospectiv al pacienților cu febră neutropenică asociată cu cladribină, filgrastimul (G-CSF) nu a demonstrat o scădere a procentului pacienților febrili, a numărului de zile febrile sau a frecvenței spitalizarii pentru administrarea de antibiotice. Un risc potențial crescut de a dezvolta malignități secundare cu acest agent rămâne controversat.

La pacienții cu boală reziduală minimă după tratamentul cu cladribină, observarea este în prezent terapia standard. Tratamentul cu rituximab a dus la eradicarea bolii reziduale minime la 11 din 12 pacienți cu boală reziduală după terapia cu cladribină. Este neclar dacă acest tratament modifică istoricul natural al leucemiei cu celule păroase sau previne recăderea.

2.Pentostatin

Alternativ, dacă pentostatin urmează a fi utilizat pentru terapia de inducție, se administrează o dată la fiecare 2 săptămâni ca injecție intravenoasă scurtă urmată de administrarea a aproximativ un litru de lichide.  Se administreaza pe o durata de 3-6 luni si produce o rata de raspunsuri complete de 50%-76% si o rata generala de raspuns de 80-87%.

Remisiile complete au o durată substanțială. În două studii cu o urmărire mediana de 9 ani, supraviețuirea fără recădere a fost cuprinsă între 56% și 67%. Efectele secundare includ febră, imunosupresie, citopenii și disfuncție renală. O comparație randomizată a pentostatinului și a interferonului-alfa a demonstrat răspunsuri mai mari și mai durabile la pentostatin.

Se monitorizarea săptămânal prin hemograma, iar a doua doza si următoarele sunt administrate dacă numărul absolut de granulocite nu a scăzut la niveluri periculoase (< 1000/mcl). Titrarea acestor doze care se administrează la fiecare 2 până la 3 săptămâni poate reduce gradul de mielosupresie asociat cu agentul.

Doza și schema standard sunt de 4 mg/m2 intravenos la fiecare 2 săptămâni.

Rata de remisiune completă la pentostatină cu această abordare a fost de aproximativ 75% într-un studiu multiinstituțional.  Pacienții pot necesita 6 luni sau mai mult de tratament cu acest agent. Când numărul elementelor sanguine și splina au revenit la normal, atunci ar trebui să se efectueze o biopsie medulara pentru a vedea dacă remisiunea completă a fost obținută prin evaluarea morfologică. Această biopsie va servi drept bază pentru evaluarea MRD(boala minima reziduala). Dacă nu există zone vizibile de HCL prin criterii morfologice, atunci două doze suplimentare sunt administrate ca consolidare.

Pentru pacienții cu leucemie cu celule păroase care este refractară la cladribină sau dacă apare recădere după două cicluri de cladribină, se recomandă tratamentul cu pentostatină, 4 mg / m2 intravenos la fiecare 2 săptămâni timp de 3-6 luni.

3.Interferon alfa

Interferonul-alfa administrat subcutanat 2 milioane U/m2/zi,  de 3 ori pe săptămână timp de 1 an produce o rată de răspuns complet de 10% și o rată generala de răspuns de 80%. Medicamentul produce frecvent un sindrom asemănător gripei la începutul tratamentului. Efectele târzii includ depresia și letargia. Remisiunea poate fi prelungită cu un regim de întreținere cu doză mică. O comparație randomizată a pentostatinului și a interferonului-alfa a demonstrat răspunsuri semnificativ mai mari și mai durabile la pentostatin.

Interferon alfa la 2 milioane U / m2, subcutanat, de 3 ori pe săptămână, timp de 12-18 luni poate fi folosit pentru a salva leucemie cu celule păroase recidivanta sau refractara.

4.Splenectomia

Splenectomia laparoscopică a scăzut morbiditatea și durata perioadei de recuperare postoperatorie.
Deși splenectomia nu produce remisii patologice în măduva osoasă, numărul celulelor sanguine periferice se îmbunătățește în toate cele trei linii celulare la aproximativ 40-70% dintre pacienți. Acest răspuns apare rapid și de obicei durează o medie de 20 de luni, la aproximativ două treimi dintre pacienți, cu o rată generală de supraviețuire de 5 ani de 70%.

Splenectomia va normaliza parțial sau complet sângele periferic în marea majoritate a pacienților cu leucemie cu celule păroase. De obicei apare o schimbare mică sau deloc în măduva osoasă după splenectomie și practic, toți pacienții au o boală progresivă în decurs de 12 până la 18 luni. Prin urmare, deoarece există o serie de alternative mai eficiente, splenectomia joacă un rol din ce in ce mai scazut în tratamentul acestei boli.

Scheme de Chimioterapie

1.CLADRIBINE

Fiole cu 10mg/10 ml

CLADRIBINE (LITAK)  0,14mg/kg/zi x 5 zile SC , zilele 1-5, un singur ciclu

CLADRIBINE(leustatin) 3,4 -3,6 mg/m2 IV in 500 ml sol Na Cl  0,9% ( NU in G 5%) in perfuzie de 2 ore timp de 5-7 zile

CLADRIBINE(leustatin) 3,4 -3,6 mg/m2 IV in 500 ml sol Na Cl  0,9% ( NU in G 5%) in perfuzie de continua timp de 5-7 zile

Dozajul recomandat pentru leucemia cu celule păroase este reprezentat de un singur ciclu de tratament cu Cladribine, administrat in bolus sub formă de injecție subcutanată, la o doză zilnică de 0,14 mg/kg, timp de 5 zile consecutive sau IV intermitent sau perfuzie continua.

2.PENTOSTATIN

Nipent fiole cu 10 mg

Pentostatin 4mg/m2 IV in bolus sau in perfuzie diluat in 50 -100 ml NaCl 0,9% sau G5%

Inainte de administrare se perfuzeaza pacientul cu 500-1000 ml de G5%  iar dupa terminarea administrarii medicamentului se mai hidrateaza cu 500 ml G5%.

Se repeta administrarea la 2 saptamani

3.Interferon alfa

Interferon alfa 2 MU/m2 SC  x 3 pe saptamana timp de 12-18 luni

Boala minima reziduala(MRD)

Deși o remisiune completă se bazează pe recuperarea numărului de sânge, nu trebuie să existe nici o dovadă morfologică a celulelor leucemice fie în sânge sau măduvă. Boala minima reziduala(MRD) este definită ca evidentierea celulelor leucemice pe biopsia osteomedulara care pot fi detectate utilizând IHC atunci când nu există nici o dovadă morfologică reziduală a bolii. IHC îndreptata spre markerii de pe celulele leucemice poate identifica boala reziduală care este fie o infiltrare difuză a măduvei, fie infiltare localizată. Anticorpii direcționați către CD20, annexin, BRAF V600E (de exemplu, VE1) sau DBA.44 vor detecta o boală care nu este identificată morfologic. În plus, analiza imunofenotipică prin citometrie în flux a sângelui sau a aspiratului de măduvă poate fi capabilă să identifice celulele leucemice reziduale (de exemplu, pozitive pentru CD20 +, CD11c +, CD103 +, CD25 +, CD123 + și negative pentru CD27-).

La pacienții cu boală reziduală minimă după tratamentul cu cladribină, observarea este în prezent terapia standard. Tratamentul cu rituximab a dus la eradicarea bolii reziduale minime la 11 din 12 pacienți cu boală reziduală după terapia cu cladribină.  Dacă acest tratament modifică istoricul natural al leucemiei cu celule păroase sau previne recăderea este neclar.

Terapia recidivei

Durata răspunsului după terapia inițială pentru HCL este variabilă. Criteriile pentru repetarea tratamentului pot fi bazate pe recurența simptomelor clinice și pe statusul hematologic. Decizia de a relua tratamentul înainte de revenirea pancitopeniei severe progresive este important.

Există mai multe opțiuni terapeutice pentru tratarea pacienților cu boală rezistenta sau boala  care a prezentat o recidivă precoce după răspunsul inițial.

În general, în cazul în care pacientul a obținut un răspuns inițial și ulterior a recidivat în decurs de 1 până la 2 ani, un agent alternativ ar putea fi selectat pentru repetare.  În caz contrar, tratamentul inițial cu terapia inițială poate fi luat în considerare dacă prima remisie este durabilă. Majoritatea pacienților vor fi inițial tratați cu un analog de nucleozid purină. Dacă există o recidivă precoce, analogul purinic alternativ poate fi selectat pentru reluare. Dacă pacienții au primit inițial cladribina, pentostatina ar putea fi aleasă pentru reinductie.

Pentru pacienții cu leucemie celulară păroasă care este refractară la cladribină sau dacă apare recădere după două cicluri de cladribină, se recomandă tratamentul cu pentostatină, 4 mg / m2 intravenos la fiecare 2 săptămâni timp de 3-6 luni.

Interferon alfa la 2 milioane U / m2, subcutanat, de 3 ori pe săptămână, timp de 12-18 luni poate fi folosit pentru a salva pacientii cu leucemie cu celule păroase recidivanta sau refractara

La pacienții care prezintă boală rezistentă, identificarea țintei BRAF V600E a oferit o strategie terapeutică care implică un inhibitor (de exemplu, vemurafenib) ca terapie experimentală. Deși pacienții au fost raportați că răspund, acest agent nu este încă aprobat de FDA pentru această indicație.

Vemurafnib este un inhibitor al BRAF kinazei, care este aprobat pentru utilizarea în alte boli care conțin o mutație BRAF V600. Într-un studiu multicentric din Italia și Statele Unite, tratamentul cu vemurafenib (la o doză de 960 mg de două ori pe zi) s-a dovedit eficace la pacienții cu boală recidivantă sau refractară după tratamentul cu analog purinic. Vemurafenibul a fost administrat pentru o perioada medie de 16 săptămâni în brațul italian și 18 săptămâni în brațul american. Ratele globale de răspuns au fost de 96% (25 din 26 de pacienți) după o mediană de 8 săptămâni în cohorta italiană și de 100% (24 din 24) după o mediană de 12 săptămâni în grupul american. Ratele răspunsului complet au fost de 35% (9 din 26 de pacienți) și 42% (10 din 24) în Italia și, respectiv, în Statele Unite.

Pentru pacienții cu leucemie cu celule păroase recidivanta care au fost tratați anterior cu splenectomie, interferon sau pentostatin, este indicată retratarea cu cladribină. La pacienții tratați anterior cu cladribină, sunt tipice rate de răspuns de 50%. La pacienții cu leucemie cu celule păroase in recădere sau refractara, care sunt tratați cu rituximab, sunt raportate rate de răspuns de 50%.

Evolutie si Prognostic

Perspectiva pacienților cu HCL s-a îmbunătățit considerabil de la descrierea inițială a acestora în 1958. Pacienții pot anticipa acum o speranță de viață aproape normală, cu precizarea că boala va necesita probabil o observație apropiată și repetarea tratamentului pentru cei care recidiveaza.

Hairy cell leukemia se comportă ca o leucemie cronică. În timpul tratamentului, majoritatea pacienților obțin remisii clinice și uneori, vindecari pe termen lung.  În Statele Unite, supraviețuirea la 5 ani a variat de la 84% la 94%.
Supraviețuirea la un an este estimată la aproximativ 88%, cu o supraviețuire la 5 ani de 77% . Alte studii de urmărire pe termen lung în epoca terapiei cu nucleozin purine au identificat rezultate similare cu o supraviețuire anuală de 90% și estimarea supraviețuirii la 10 ani de 81 %.

În timp ce supraviețuirea globală s-a îmbunătățit, există un risc crescut de infecție gravă în primul an de la diagnosticare. Riscul general relativ al unei infecții grave comparativ cu o populație normală este de 2,59. Acest risc relativ ajustat în cursul primului an de la diagnostic și tratament este de 8.04. Riscul unei infecții grave este cel mai ridicat în primul an și apoi scade spre normal în anii următori. Aceasta indică faptul că pacienții trebuie urmăriți foarte îndeaproape în primii ani după tratament. Recuperarea completă a numărului de limfocite și a funcției limfocitare după terapie poate necesita mai mulți ani.

Pacienții trebuie să primească vaccinuri utilizând vaccinuri virale moarte sau atenuate și să evite vaccinurile virale „vii” în timpul remisiunii. Recidiva clinică va apărea probabil deoarece tratamentul actual controlează boala, dar nu o vindecă.

Riscul unor malignități secundare a fost observat la pacienții cu leucemie cu celule păroase, fie prin boala însăși, fie secundară efectelor imunosupresoare ale terapiei. Cancerul de piele (de exemplu, melanomul și nonmelanomul) sunt cele mai frecvente, reprezentând 33-36% din toate afecțiunile maligne secundare. Alte afecțiuni maligne includ cancerele de prostată, malignitățile gastro-intestinale, limfoamele non-Hodgkin, cancerul ovarian, cancerul de col uterin și de sân.
O urmărire de 20 de ani la 117 pacienți din Canada a arătat că 31% din pacienti au dezvoltat o a doua afecțiune malignă, dintre care 30% au fost diagnosticați înainte ca leucemia cu celule păroase să fi fost diagnosticata.  Pe de altă parte, un studiu efectuat de MD Anderson nu a raportat exces de malignități secundare la 350 de pacienți cu leucemie cu celule păroase care au fost tratați cu interferon alfa, cladribine sau pentostatin.