Leucemie Limfoida Acuta (LAL)

Definitie

Leucemia acuta limfoblastica(LAL) este o boala maligna clonala a maduvei hematogene in care precursorii limfocitari timpurii prolifereaza si inlocuiesc celulele hematopoietice normale ale maduvei hematogene.

Epidemiologie

LAL este cel mai frecvent tip de cancer si leucemie la copii in SUA.  LAL justifica 26% din toate cancerele la copii pina la 14 ani si 75% din cazurile de leucemie la copii.

La adulti boala este mai putin frecventa ca LAM. In fiecare an apar aproape 1000 de cazuri noi de LAL. La adulti LAL este putin mai frecventa la barbati ca la femei.

Etiologie

Majoritatea adultilor cu LAL nu au niciun factor de risc identificabil. Desi majoritatea leucemiilor care au aparut dupa expunerea la iradiere au fost LAM, o prevalenta crescuta a LAL a fost notata la supravietuitorii bombei atomice de la Hiroshima dar nu la supravietuitorii bombei atomice de la Nagasaki. Au fost descrise cazuri de LAL cu anomalii cromozomiale 11q23 dupa tratament cu inhibitori de topoizomeraza II pentru alta malignitate. Rareori pacientii pot prezenta un sindrom mielodisplazic care evolueaza spre LAL.

Patofiziologie

Celulele maligne din LAL sunt precursori limfocitari(limfoblasti) care sunt blocati intr-un stadiu incipient de dezvoltare. Acest arest celular este determinat de o expresie anormala a genelor, adesea ca rezultat ai unei translocatii cromozomiale. Limfoblastii inlocuiesc elementele medulare normale determinind o scadere marcata in productia de elemente sanguine normale, determinid o scadere marcata in productia de celule sanguine normale. Ca si consecinta apare anemie, trombopenie si neutropenie de grade variabile. Limfoblastii deasemenea prolifereaza si in alte organe in afara maduvei hematogene in special in splina, ficat si ganglionii limfatici.

Semne si simptome

Febra este unul din simptomele cele mai frcvente si pacientii cu LAL Adesea au febra fara sa prezinte semne de infectie. Infectia trebuie considerata cauza oricarei infectii pina se dovedeste altfel.  Infectiile sunt totusi cauza cea mai frecventa de deces la pacientii supusi tratamentului pentru LAL.

Numarul de neutrofile este scazut cu toate ca numarul leucocitelor poate fi scazut, normal sau crescut. Ca urmare acesti pacienti au un risc crescut de infectie. Prevalenta si severitatea infectiei se coreleza invers cu numarul absolut al neutrofilelor(NAN) care este definit ca numarul de neutrofile mature si nesegmentate pe unitate. Infectiile sunt frecvente cand NAN este <500/μl si severe cand NAN este < 100/μl.

Limfadenopatia poate apare la unii pacienti. Alti pacienti in special cei cu ALA tip T se prezinta cu simptome datorita mediastinului largit(dispnee).

Splenomegalia apare la aproximativ 10-20% din pacienti si poate determina senzatia de plin in hipocondrul stang si satietate.

Pot apare semne de leucostaza (dispnee, stare mentala alterata) datorita unui numar crescut de leucocite, deobicei atunci cand numarul lor depaseste cateva sute de mii/μl.

Pacientii cu incarcatura tumorala mare, in special cei cu hiperuricemie severa, pot prezenta semne de insuficienta renala.

Anemia determina prezenta palorii, sufluri cardiace. Pot apare febra si alte semne de infectie, semne de pneumonie. Febra trebuie interpretata intotdeuna ca dovada de infectie chiar in absenta altor semne.

Pacientii cu trombocitopenie pot prezenta petesii in special pe membrele inferioare. Prezenta unui numar mare de echimoze este deobicei un indicator  de coagulare intravasculara diseminata(CID).

Pacientii pot prezenta adenopatii, splenomegalie, hepatomegalie datorita infiltratiei organelor cu celule leucemice. Foarte rar pacientii au rash datorita infiltratiei tegumentului cu celule leucemice.

Laborator

Hemograma evidentiaza anemia si trombocitopenia in grade variate

Pot exista anomalii ale testelor de coagulare atunci cind exista CID: PT crescut, APTT  crescut, prezenta PDF, fibrinogen scazut.

Pe frotiul de sange se evidentiaza limfoblasti. Pot apare schizocite in caz de CID.

LDH este intotdeauna crescut, frecvent acidul uric este crescut.

Punctia si biopsia medulara sunt metodele prin care se confirma diagnosticul de LAL.

Diagnosticul de LAL este confirmat atunci cand sunt prezenti in maduva hematogena intre  20%(WHO) si 30%(FAB) limfoblasti.

Maduva hematogena se va colora pentru mieloperoxidaze si TdT(terminal deoxinucleotid reductaza). O coloratie pentru mieloperoxidaze negativa si TdT pozitiva este marka diagnosticului in majoritatea cazurilor. TdT lipeseste in LAL tip 3.

De asemena se va trimite la flow citometrie si citogenetica. Prin flow citometrie se comfirma tipul liniei celulare prin demonstrarea prezentei antigenului CD3(LAL tip T) sau CD19 (LAL tip B). Diferentierea LAL de LAM se face pe baza antigenului CD33 care este pozitiv in LAM si negativ in LAL Anomalii citogenetice apar la 70% din pacientii cu LAL Aproximativ 15% din LAL au translocatia t(9;22) adica cromozomul Philadelphia, dar pot apare si alte anomalii, de pilda translocatia t(4;11) si t(8;14).

Prin reactia in lant de polimerizare a reverse transcriptazei sau citogenetica se diferentiaza LAL Ph+ (unde BCR-ABL de tip p190)de de faza blatica de tip limfoid a leucemiei mieloide cronice( unde BCR-ABL este de tip p210.

Caracteristici histologice

Clasificarea WHO:

1. LAL  cu celule early pro-B este pozitiva pentru TdT, CD10(CALLA) negativa, imunoglobuline de suprafata negative

2.LAL cu precursori B(pre B) este TdT pozitiva, CD10(CALLA) pozitiva, imunoglobulina de suprafata negativa.

3. LAL cu celule B mature(Burkitt) este TdT negativa, imunoglobulina de suprafqata pozitiva.  85% din LAL ale adultului sunt de line B.

15% din aceste cazuri sunt derivate din  celula T . Prin imunofenotipare acestea se subclasifica in :

                                    1. LAL cu Early precursor T care au TdT pozitiv, CD3 de suprafata negativ si CD4/CD  +/+ sai -/-.

                                    2. LAL cu celule T prezinta TdT pozitiva, CD3 de suprafata pozitiv, si CD4/CD8+/- sau -/+.

Pentru Diagnostic este necesar:

            1. Limfoblasti in maduva hematogena >20%

            2. Evaluarea morfologica a frotiului medular prin coloratia Wright-Giemsa

            3. Biopsie de maduva hematogena colorata cu Hematoxilina-eozina

            4. Imunofenotipare prin flow citometrie

Pentru stratificarea pacientilor si planificarea tratamentului se recomanda ca limfoblastii din sangele periferic sa fie testati pentr anomalii recurente genetice:

            1. Citgenetica:-cariotiparea cromozomilor

            2. FISH(fluorescence in situ hibridization)

            3. RT-PCR-reactia in lant de polimerizare a revers transcriptazei pentru genele de fuziune(BCR-ABL)

            4. Flow citometria pentru indexul DNA/ploidie pentru a calcula hiperdiploidia si hipoploidia.

Diagnostic diferential

1. Leucemie acuta mielogena

2. Limfom B celular

3. Limfom non hodgkin

4. Limfom imunoblastic High grade

5. Limfom al mantalei foliculare

Prognostic

Numai 20-40% din adultii cu LAL sunt vindecati cu regimurile actuale de tratament.

Pacientii cu LAL sunt divizati in 3 grupe prognostice de risc: risc bun, risc intermediar, risc prost.

Criteriile pentru risc bun:-    fara anomalie citogenetica cu prognsotic post

–         varsta mai mica de 30 ani

–         leucocite <30.000/μl

–         remisiune completa in 4 saptamini

Criteriile pentru risc intermediar includ pe cele ce nu se intalnesc nici la risc bun si nci la risc prost

Criteriile pentru risc prost: – citogenetica cu prognostic prost[ t(9;22, t(4;11)]

–         varsta > 60 ani

–         precursori de limfocite B cu numar > 100.000/μ

–         insucces in a obtine remisiunea in 4 saptamini

Tratament

Numai 20-30% din pacientii cu LAL sunt vindecati cu regimuri de chimioterapie standard. Consecutiv toti pacientii trebuie sa fie evaluati pentru intrarea intr-un trial clinic. Daca un trial clinic nu este disponibil pacientul poate fi tratat cu terapie standard.

Tratamentul LAL consta in:

–         tratament chimioterapic si

–         terapia de sustinere

Scopul tratamentului este remisiunea completa, incluzind disparitia semnelor clinice anormale, restaurarea numarului si formulei leucocitare normale si o hematopoieza normala cu < 5% blasti in maduva hematogena si  eliminarea clonei leucemice.

Terapia de sustinere este similara in leucemiile acute si include:

            – Transfuziile

            – Antibiotice si antifungice

            – Hidratarea si alcalinizarea urinii

            – Suport psihologic

Transfuziile de trombocite, eritrocite, granulocite sunt administrate in functie de necesitatile pacientului cu sangerare, anemie, neutropenie. Transfuzia plachetara profilactica este efectuata cand numarul de trombocite scade <10.000/μl.  Un prag mai mare (20.000/μl) este utilizat pentru pacientii cu febra, CID si mucozita secundara chimioterapiei. Anemia  cu Hb< 8g/dl este tratata cu transfuzii de masa eritrocitara. Transfuziile granulocitare pot ajuta pacientii neutropenici cu infectii cu gram-negativi sau alte infectii serioase dar nu au dovedit un beneficiu ca profilaxie.

Antibioterapia este adesea necesare deorece pacientii sunt neutropenici si imunosuprimati

La asemenea pacienti infectiile pot progresa rapid cu un prodrom clinic minor. Dupa efectuarea culturilor, pacientii febrili cu numar de neutrofile <500/μl trebuie sa inceapa tratament cu antibiotice bactericide cu spectru larg care este eficient impotriva microorganismelor gram-pozitive si gram-negative(ceftazidim, imipenem, cilastatin). Infectiile fungice in special pneumoniile au devenit mai frecvente si sunt mai dificil de diagnosticat; terapia antifungica empirica trebuie administrata daca terapia antibacteriana nu este eficienta in 72 de ore. La pacientii cu pneumonii refractare, infectii cu Pneumocystis jirovecii sau infectii virale trebuie suspectate si confirmate prin bronhoscopie si lavaj bronhoalveolar si tratate adecvat. Terapia empirica cu trimetoprim/sulfametoxazol(TMP/SMX), amfotericina si acyclovir sau alti analogi, adesea cu transfuzii granulocitare este adesea necesara. La pacientii cu imunosupresie indusa de drog cu risc de infectii oportunistce, TMP/SMX se administreaza pentru a preveni pneumonia cu P. Jirovecii.

Hidratarea, alcalinizarea urinii(ph 7-8) si monitorizarea electrolitilor pot preveni hiperuricemia, hipocalcemia si hiperkalemia(sindromul de liza tumorala) determinat de liza rapida a celulor leucemice in timpul terapiei initiale. Hiperuricemia poate fi minimalizata prin administrarea allopurinolului sau rasburicase inaintea inceperii chimioterapiei pentru a reduce conversia xantinei la acid uric.

Suportul psihologic poate ajuta pacientii si familiile lor daca socul bolii si rigorile tratamentului.

Chimioterapia Traditional cele 4 componente ale tratamentului LAL sunt inductia, consolidarea, mentinerea si profilaxia SNC

            a. Terapia de inductie Scopul terapiei este de a induce remisiunea. Terapia de inductie standard implica  fie un regim cu 4 droguri, Vincristina, Prednison, Antracicline si Ciclofosfamida sau L-asparaginaza sau un regim cu 5 droguri  Vincristina, Prednison, Antracicline si Ciclofosfamida si L-asparaginaza administrate intr-o perioada de 4-6 saptamini. In unele regimuri doze intermediare sau mari de metotrexat IV se administreaza asociat cu leucovorin rescue. Imatinib poate fi adaugat la regimurile pentru pacientii cu LAL Ph cromosome Ph pozitiv. Utilizind aceasta abordare au fost obtinute remisiuni complete la 65-85% din pacienti.

            b. Profilaxia SNC. Un sediu important al infiltratiei leucemice este meningele. Profilaxia si tratamentul poate include metotrexat, citarabina si corticosteroizi in combinatie sau metotrexat si citarabina singure. Iradierea intregului craniu poate fi necesara si este adesea folosita pentru pacientii cu risc crescut de boala SNC(numar crescut de leucocite, LDH crescut, fenotip celular B) dar a fost folosita mai rar in ultimii ani.

c. Terapia de consolidare in terapia LAL este sustinuta de mai multe studii care indica ca supravietuirea este mai mare la pacientii care au primit terapie de consolidare si mentinere fata de cei care au primit numai terapie de mentinere. Terapia de consolidare consta din dexamentazone, vincristina, doxorubicina urmata de ciclofosfamida,Ara –C si 6-tioguanina. Scopul terapiei de consolidare este de a preveni recresterea celulelor leucemice. Consolidarea dureaza cateva luni si combina droguri care au mecanisme de actiune diferite fata de cele utilizate in terapia de inductie. Transplantul cu celule stem allogen este recomandat ca terapie de consolidare pentru adultii cu LAL cu cromozom Ph+ sau pentru recidivele ulterioare sau remisiuni.

d.Terapia de mentinere Majoritatea regimurilor includ terapia cu metotrexat si mercaptopurina. Durata terapiei este de deobicei de 2 ½ -3 ani dar poate fi mai scurta cand se utilizeaza regimuri mai intensive in fazele initiale de tratament. Terapia este deobicei scurta si intensiva pentru leucemia Burkitt sau LAL cu celule mature B. Pentru pacientii in remisiune completa timp de 1 an dupa stoparea tratamentului, riscul de recidiva este mic.

Recidivele Celulele leucemice pot reapare in maduva hematogena, SNC, testicole sau alte sedii. Recidiva in maduva hematogena este periculoasa.  Desi o noua runda de tratament  cu chimioterapie poate induce a doua remisiune in 80%-90% din copii(30-40% din adulti), remisiunile ulterioare tind sa fie mai scurte. Chimioterapia determina numai o mica parte din pacientii cu recidiva medulara incipienta  sa obtina a 2-a remisiune cu durata lunga sau vindecarea.

Daca o ruda HLA compatibila este disponibila, transplatul de celule stem ofera speranta cea mai mare de remisiune cu durata lunga sau vindecare. Celulele de la alte rude sau de la donatori neinruditi compatibili sun uneori utilizate. Transplantul este rar utilizat pentru pacientii >65 de ani deoarece este mai putin probabil sa aibe succes si deorece efectele adverse pot fi fatale. Cand recidiva implica SNC, tratamentul include metotrexat intratecal cu sau fara citarabina sau corticoizi) de doua ori pe saptamina pina ce dispar simptomele. Majoritatea regimurilor includ si terapie sistemica de reinductie cu chimioterapie datorita probabilitatii unei diseminari sistemice cu celule blastice. Rolul continuarii drogurilor intratecale sau a iradierii SNC este neclar.

Recidiva testiculara poate fi evidentiata clinic prin tumefactia ferma nedureroasa a testicolelor sau poate fi identificata prin biopsie. Daca afectarea testiculara unilaterala este evidenta clinic, testicolul aparent neinvadat trebuie sa fie biopsiat. Tratamentul este radioterapia testicolului invadat si administrarea terapiei de reinductie ca pentru o recidiva SNC izolata.

Recomandari de tratament frecvent utilizate in LAL

Urmatoarele regimuri pot fi folosite pentru pacientii diagnosticati cu LAL. Pacientii pot fi inclusi in trialuri clinice, care se recomanda intens.

Regimuri cu intensitate standard(pacienti in varsta)

Hyper-CVAD/methotrexate-cytarabine:

Terapia de inductie

Ciclurile 1, 3, 5, and 7 (3-4 sapt intre cicluri):

•           Cyclophosphamide 300 mg/m2 IV in 2h la 12h timp de  6 doze incepind din ziua 1

•           mesna 600 mg/m2/zi, IV infusie continua, zilele 1-3, incepind cu  1h inainte

•           vincristine 2 mg IV in zilele 4 si 11

•           doxorubicin 50 mg/m2 IV in  2-24h in ziua  4

•           dexamethasone 40 mg PO zilele 1-4 si 11-14

Ciclurile 2, 4, 6, si 8 (3-4 sapt intre cicluri):

•           Methotrexate 200 mg/m2 IV in 2h urmata de  800 mg/m2 IV in  22h in ziua 1

•           Cytarabine 3 g/m2 (1 g/m2 la pacientii >60ani) IV in 2h la  12h timp de 4 doze incepind cu ziua  2

•           Leucovorin 15 mg la  6h pentru 8 doze incepind la 12h dupa terminarea infuziei de metotrexat, si crescut la 50 mg IV la 6h daca nivelul methotrexatului > 20 µmol/L la ora 0h, este > 1.0 µmol/L la 24h, sau este > 0.1 µmol/L la 48h dupa terminarea infuziei de metotrexat, pina ce nivelul este < 0.1 µmol/L

•           Methylprednisolone 50 mg IV la  12h incepind cu ziua  1

Terapia de mentinere (timp de pina la 2ani):

•           6-mercaptopurine 50 mg PO 3 X/zi

•           methotrexate 20 mg/m2 PO saptaminal

•           vincristine 2 mg IV lunar

•           prednisone 200 mg PO zilnic 1- 5 zile lunar(cu vincristine)

Terapia de sustinere in timpul curei  hyper-CVAD:

•           Ciprofloxacin 500 mg PO X/zi

•           fluconazole 200 mg PO zilnic

•           acyclovir 200 mg PO X/zi

•           filgrastim 10 µg/kg SC zilnic, incepind din ziua 5 a hyper-CVAD si ziua 4 in cazul metotrexatului si citarabinei in doze mari

Profilaxia SNC

Se recomanda Metotrexat intratecal ca profilaxie SNC, in doza de 12mg IT in ziua 2 si citarabina 100 mg IT in ziua 8 a fiecarui ciclu. Pacientii cu risc crescut de boala SNC primesc 16 doze de MTX  IT.

LAL cu cromozom Ph pozitiv

Se recomanda citarabina in doza mare:

cytarabine 3 g/m2 IV IN 3h zilele 1-5

mitoxantrone 80 mg/m2/zi)

 Pacientii cu  Ph+ LAL obtin o remisiune rapida hematologica, citogenetica si moleculara

                 Desi inhibitorii de tirozin kinaza au activitate ca simpli agenti ei sunt cel mai bine utilizati in combinatie cu chimioterapia. Aditia imatinibului 600 mg po zilnic la hiper CVAD creste rata duratei remisiunii complete comparative cu pacientii tratati cu cu hiper CVAD fara imatinib.

LAL CD 20 pozitiva

Rituximab este un anticorp monoclonal care tinteste CD 20

Se recomanda:

hyper-CVAD si rituximab 375 mg/m2 in zilele 1 si 11 ale ciclului  1, 3, 5, si 7 si ziua 1 si 8 ale ciclului 2, 4, 6 si  8

LAL cu celule B  este caracterizata prin index proliferativ crescut, LDH crescut si pozitvitate crescuta pentru CD 20

Se recomanda:

hyper-CVAD si rituximab 375 mg/m2 in zilele 1 si 11 ale ciclului  1, 3, 5, si 7 si ziua 1 si 8 ale ciclului 2, 4, 6 si  8